免疫球蛋白A（IgA）肾病是全球发病率最高的原发性肾小球疾病，发病率超过1.5/每10万人·年。在中国，IgA肾病占原发性肾小球疾病的40%~50%。然而，IgA肾病患者的临床预后个体化差异大，发病后的10~20年内，约20%的患者发展至终末期肾衰竭。此外，不同种族的IgA肾病患者对治疗的反应存在差异。造成这些差异的原因是什么呢？

　　2022年8月4日，在中华医学会肾脏病学分会2021年学术年会（CSN 2021）上，广东省人民医院、广东省医学科学太极定痛丹含激素成分吗院院长余学清教授以《IgA肾病的遗传学研究现状与探索》为题作了大会报告。余学清教授指出，IgA肾病患者的遗传学特征是影响IgA肾病治疗反应的重要因素，并且有明确的种族差异。

　　一

　　IgA肾病遗传背景与种族差异

　　不同种族的IgA肾病患者对相同或相似治疗方案的反应有较大不同。免疫抑制疗法对于高加索人群疗效较差或无效，但对亚裔和中国人群则可降低蛋白尿，这说明IgA肾病有明显的种族差异。实际上，目前的研究结果表明，遗传因素在IgA肾病的发生、发展和预后中扮演着重要的角色。

　　目前的主流观点认为，IgA肾病的发生发展机制为“四重打击学说”。然而，关于“四重打击学说”的核心半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）却有2个重要的问题没有解决，即Gd-IgA1从何而来，又为何增多？有学者认为，这与遗传（易感基因）、食物抗原、微生物和感染相关。从遗传学角度考虑，IgA肾病的机制与粘膜免疫缺陷密切相关（图1）。

　　图1 IgA肾病遗传学发病机制

　　通过大量全基因组关联研究（GWAS）的数据挖掘、Meta分析以及全基因组测序（WGS）和全外显子组测序（WES）测序，我们对IgA肾病的常见和罕见变异有了更深入的了解，发现易感和致病基因在IgA肾病的临床表现、病理类型、治疗反应和临床结局中扮演着不可或缺的角色。

　　研究显示，中国IgA肾病患者的遗传学变异与西方患者是有所不同的。虽然，不论是中国人群还是美国人群中，IgA患者的MHC和22q12基因位点都出现了变异，但是，美国IgA患者常见的1q32变异未在中国汉族人群中出现，相反，在中国人群中发现了17p13与8p23的变异。这些独有基因位点与自然免疫及巨噬细胞的聚集有关。

　　余教授团队通过表观基因组关联研究（EWAS）发现，PCDH17、TERT、WDR82基因上的3个CpG位点和位于基因间区的3个CpG位点与IgA肾病相关，相关基因参与了IgA肾病肾小管萎缩/间质纤维化相关通路。CD19+B细胞中的DNA甲基化位点和基因靶点在IgA肾病的发病机制中起着重要作用。

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　　上述基因变异和位点与适应性免疫、黏膜免疫、补体系统以及黏膜IgA生成的调节密切相关。通过Meta分析，余教授团队发现更多新位点的同时，还发现这些位点与IgA肾病的免疫应答、炎症和黏膜免疫相关。此外还证明，中国汉族人群与欧洲种族人群之间存在遗传异质性位点。

　　二

　　中国汉族IgA肾病患者特有遗传变异位点

　　DEFA1A3基因拷贝数变异与IgA肾病的易感性相关。在1189例IgA肾病患者与1187例健康人群的对照研究中，DEFA1A3、DEFA3、211bp CNV与IgA肾病易感性有强关联，且CNV可解释GWAS的变异位点rs2738048。低DEFA1A3基因拷贝数与IgA肾病发病风险增加相关。而低基因评分，则与IgA肾病患者肾脏存活率降低相关。准确地说，DEFA区域拷贝数变异可以解释IgA肾病4.96%的遗传度。

　　同时，在高加索人群中，DEFA1A3基因拷贝数变异与IgA肾病相关性较弱，且中国人群中最显著的211bp变异在高加索人群中没有相关性。此外，DEFA基因拷贝数与中国糖尿病肾病人群易感性无相关性，但211bp变异却与膜性肾病的易感性相关。提示，DEFA基因拷贝数或非IgA肾病的特有变异，而与免疫疾病密切相关。

　　三

　　Gd-IgA1生成与IgA肾病干预新靶点

　　IgA肾病有一个显著的特点，那便是IgA在肾小球系膜区沉积，而非在其他区域。在动物研究中发现，IgA肾病小鼠与正常小鼠相比，其IgA更易沉积于肾脏（图2）。而Gd-IgA1比普通IgA更易沉积于肾脏，并且更难清除。

　　图2 IgA肾病小鼠模型与健康小鼠的IgA沉积对比图

　　除此以外，通过声光学成像，研究人员追踪并记录了IgA蛋白在肾脏的沉积过程（图3）。

　　图3 IgA蛋白在肾脏的沉积过程

　　Gd-IgA1的生成可能是遗传、环境和免疫共同作用的结果。IgA肾病患者的Gd-IgA1和普通人群的IgA1以及Gd-IgA1有何不同，与各种受体的结合方式与空间结构有什么不一样？如果能改变Gd-IgA1的空间结构是否意味着可以改善IgA肾病？未来研究可着重于解决上述问题。

　　研究发现，造成Gd-IgA1增多的原因与T细胞和B细胞亚群相关。余教授提出，可否在不影响免疫的情况下，将T细胞和B细胞的亚群清除，或可作为IgA肾病干预的新靶点。

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　　黏膜感染和黏膜免疫在IgA肾病发病中的作用

　　除了免疫学因素外，感染和微生物在IgA肾病发生发展中也十分重要。遗传易感因素是IgA肾病的发病基础，环境因素是主要诱因，而粘膜感染可能会触发粘膜免疫反应和全身免疫反应。实际上IgA肾病患者有较高的黏膜感染率。微生物的失衡会导致黏膜感染和黏膜免疫异常，产生Gd-IgA1。有研究表明，口服益生菌可有效缓解IgA肾病小鼠的蛋白尿，以及IgA在肾小球的沉积。

　　临床研究发现IgA肾病患者的微生物组与正常人存在明显差异，48种菌的丰度在IgA肾病患者中明显增加，而30种菌明显下降。在口腔中2种菌与肾功能改善相关，12种与肾功能恶化相关；而在咽部、肠道、尿液中也有类似情况。值得注意的是，口咽中两种细菌的丰度与血Gd-IgA1浓度呈正相关，提示这两种细菌的感染可能通过Gd-IgA1影响IgA肾病的发生发展。

　　因此，在未来的基因研究中，需要联合菌群宏基因组与代谢组学，进一步探索我向卖太极定痛丹IgA肾病的发病机制。此外，基因研究还应以疾病或患者为中心进行后续研究。

　　参考文献：

　　1.余学清. IgA肾病遗传学研究现状与探索. CSN 2021（会议报告）. 2022-8-4.